（一）由正常干细胞转化为肿瘤干细胞
传统观点认为，肿瘤干细胞由正常干细胞转化而来，因此肿瘤干细胞和正常干细胞一样，由同样的信号通路介导细胞自我更新、增殖和分化。但正常干细胞如何转化为肿瘤干细胞依然不明晰。有两种观点：一种认为正常干细胞和肿瘤干细胞具有类似的特性，只需要经历较少的遗传和/或表观遗传改变就能转化为肿瘤干细胞；另一种认为干细胞拥有较长的寿命且具自我更新能力，这将使它们在生命周期内积累足够量的癌基因和抑癌基因突变或表观遗传改变，以开始肿瘤形成(图2)。 注：正常干细胞具有对称分裂的特性，进行自我更新，也可以不对称分裂，分化为祖细胞之后再分化为成熟细胞。一些异常因素包括遗传学改变、信号路径异常以及表观遗传学改变、染色质变化、细胞微环境变化导致正常干细胞、祖细胞以及一些分化细胞转化为肿瘤干细胞。分化细胞的上皮间质样转化可能是肿瘤干细胞起源的另一重要机制。

大部分观点认为肿瘤发生最根本因素是肿瘤干细胞，也仅有肿瘤干细胞或肿瘤祖细胞才具有成瘤性，而已经分化的成熟细胞不具成瘤能力。一小群肿瘤干细胞构成了肿瘤发生的全部因素——自我更新和分化成为异质性细胞群，最终形成肿瘤组织(图3)。 注：与正常干细胞类似，肿瘤干细胞具有自我更新和分化能力，可对称分裂维持自身存在，也可不对称分裂分化成肿瘤祖细胞和其他一系列肿瘤细胞。而在构成肿瘤组织的这些异质性细胞里，仅有肿瘤干细胞和肿瘤祖细胞具有成瘤能力，其他已分化的细胞不具有成瘤能力。


（二）基于细胞融合理论的肿瘤干细胞来源
细胞融合是一种正常的生理过程，在受精过程和各种器官发育中起着重要作用。细胞融合也被认为参与了肿瘤干细胞起源。研究发现，当组织损伤和炎症时，骨髓来源的干细胞可与体细胞融合，这暗示肿瘤干细胞可能也是由此途径产生并导致肿瘤发生。细胞融合在肿瘤干细胞起源上可能有以下几种可能方式：

(1)所有参与融合的细胞都来源于局部体细胞，且一方为干细胞；
(2)骨髓来源的干细胞和已分化局部细胞发生融合；
(3)骨髓来源的已分化细胞和局部干细胞发生融合；
(4)来源于不同组织的播散性细胞与局部干细胞融合。

这些方式的共同点是在融合细胞里面，至少有一方为正常干细胞，而另一方为已分化细胞。干细胞和已分化细胞对肿瘤干细胞功能维持也不同，干细胞负责维持肿瘤干细胞的自我更新能力，而已分化细胞的遗传学和表观遗传学特征负责融合细胞的组织学特性。另一种可能是某已分化细胞由于致癌突变而获得了干细胞样特性，发生融合的两个分化细胞中其中一个包含了额外的致癌基因突变使其具有成瘤能力，这两个已分化细胞也可能是肿瘤干细胞的起源(图4)。在细胞融合理论里，导致肿瘤发生的细胞融合至少需要一些致癌突变在自然情况下占主导地位，否则细胞融合将可能导致致癌作用的抑制。 注：图a为参与融合的细胞均是来自同一局部组织，携带了致癌突变的分化细胞与干细胞融合产生肿瘤干细胞；图b为骨髓来源的干细胞可能与局部组织携带致癌突变的分化细胞融合产生肿瘤干细胞；图c为骨髓来源的分化细胞与局部组织干细胞融合产生肿瘤干细胞；图d为癌前病变的细胞可以由远端器官(如乳腺)播散至局部组织(如肺)，并且与组织干细胞融合形成肿瘤干细胞；图e为分化的细胞或祖细胞通过某种方式获得“干细胞样”特性之后再与局部组织分化的细胞融合形成肿瘤干细胞。

细胞融合理论可以解释在肿瘤早期即观察到的细胞非整倍体现象，它们的产生是细胞融合后染色体重排所致。而细胞非整倍体基因组将通过随机染色体缺失或获得导致细胞进一步恶性化(无限增殖、抗凋亡、抗衰老、血管增生、耐放化疗和转移)，并促进肿瘤细胞异质性。该理论还可以解释为什么一些原发性肿瘤倾向于转移。细胞融合产生肿瘤干细胞的过程中，融合细胞的谱系决定了肿瘤转移。如果其中1个细胞是具有天然移行能力的细胞(如巨噬细胞)，那么细胞融合产生的肿瘤干细胞所形成的肿瘤可能在早期即可转移至远端器官。目前已有研究发现，肿瘤细胞和巨噬细胞融合产生的细胞具有更强的转移能力。

细胞融合理论还可解释一些肿瘤转移的器官倾向性。不同肿瘤转移至远端器官倾向性不一致，实体肿瘤转移都有一系列特定的首选靶器官。肿瘤转移靶器官的倾向性可能与融合细胞的属性有关。例如骨髓瘤细胞与B淋巴细胞融合一般导致肿瘤向脾脏和肝脏转移，而与巨噬细胞的融合往往导致肺转移。