1、异体神经干细胞脑内移植

帕金森病的研究人员最终想找到一个在植入纹状体时能分化为有功能DA神经元的可更新细胞源。在实验室内生长的干细胞也许是可供选择的移植材料中最好的潜在性来源。为提高神经干细胞定向分化为神经元的比率，研究者的移植策略定位于神经干细胞系的选择及其定向诱导分化条件的研究上：研究对不同的神经干细胞进行特定的处理，以期使经修饰的干细胞能大量分化为DA神经元，试图为替代性移植转变为真正功能重建的移植提供实用的依据。方法之一就是找到合适的生长因子和细胞培养条件，使培养皿中未分化的细胞生长为DA神经元，然后将它们植入病人体内，结束其生长和分化。已有报道在实验室中成功地将人的胚胎干细胞分化为成熟的DA神经元，这些神经细胞有DA神经元的结构和化学特性1：因此，使神经干细胞在体外大量增殖分化为DA神经元，再将其植入病人体内，结束其生长和分化，可望解决以往胚胎黑质细胞移植中遇到的来源困难、法律及伦理问题目前已能把小鼠小脑的神经干细胞株Cl7.2细胞诱导为中脑神经元。其诱导过程为：(1)使Cl7.2细胞表达Nurr-1转移因子；(2)在FGF-2的存在下增殖；(3)与I型星形细胞共同培养，使C17.2细胞高效分化为DA神经元；将如此获得的神经元进行移植以治疗帕金森病模型鼠，与单纯植入神经干细胞相比，有望获得更明显的治疗效果；另一个可能的方法就是将很少的细胞植入受损的脑内，依靠脑内的内环境信息引导它们变成合适的替换细胞。Lindvall报道了2例帕金森病患者行胚胎脑移植的结果：取4只孕后6～7周人胚中脑组织制成细胞悬液，植入一侧尾核和壳核前部移植6～12周，2例病人症状明显改善，截止报道时间已持续好转3年多，且移植部位行正电子发射断层扫描(PET)示氟一多巴(FD)摄取增加。

 

另外，将能产生胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)的转基因干细胞移植到大鼠纹状体，发现其可以长期存活并稳定表达外源性基因，并防止了DA神经元进行性变性。Raymon等已成功将不表达DA前体的海马细胞转人酪氨酸羟化酶(TH)基因，并得到良好的表达。因此，联合转染合成DA有关的酶基因与能延缓DA神经元变性的生物活性物质基因的神经干细胞，用其来治疗帕金森病可能是一项值得深入研究的尝试。

 

2、脑内自身神经干细胞的激活

在成年NSL动物和人类的SVZ及海马的齿状回，存在有极少量的神经干细胞，正常情况下处于静止状态。当脑内出现某些病理变化或在外界细胞因子作用下，这些神经干细胞可被激活，发生迁徙，并增殖分化。实验发现，训练成年大鼠在失明的情况下生活(这项训练需要依靠海马齿状回)，结果接受训练的大鼠，其海马区较对照组神经发生现象明显增多。相反，精神压力和给予吗啡、海洛因，可导致成年大鼠海马齿状回神经发生现象减少。另有实验表明，成年大鼠大脑皮质第Ⅵ层特异性调亡损伤后，停留在该区的内源性神经祖细胞能被诱导分化为该层特异性神经细胞，以补充该区受损的投射神经元。更有趣的是，Fallont发现将转化生长因子(TGF-d)注入健康鼠的脑内，鼠脑SVZ的干细胞增殖，而几天后它们就消失了；但是对用6-羟多巴(6-OHDA)制作的帕金森病动物模型作类似注射，发现在几天的细胞增殖以后，干细胞迁徙到损害区域，并分化成DA神经元，且接受治疗的鼠没有显示出与神经元丧失相关联韵行为异常。虽然这些症状好转的效果是由于新形成的细胞作用还是其他营养因子作用还不是完全清楚，但这方面的研究也许是用神经干细胞治疗帕金森病的重要研究方向之一。