影响子宫内干细胞移植成功的因素

2018-09-10 17:56

有确凿证据表明,供体骨骼干细胞的端粒在移植后显著缩短,可能会长期地影响造血发育的完善。因此,子宫内移植的最佳策略可能是在怀孕的早期使用胎肝的造血干细胞(如在15周前)

影响子宫内干细胞移植成功的因素
子宫内干细胞移植是一项全新的可以治疗在怀孕早期被诊断为遗传病的方法,但同时也可能会导致严重的缺陷。移植物要想长期稳定地存活,必须使供体组织和受体组织相匹配,这样受体的免疫系统才能把移植物当作“自身组织”。现在越来越多的遗传性疾病可以在怀孕的早期得到准确地诊断,从而为在胎儿出现明显的病理证状之前实施子宫内介入性治疗铺平了道路。
 
宫内移植成功的标志是移植的供体细胞在受体内达到一定的水平,从而可以改善疾病的病理过程,在胎儿出生后亦能长期维持。由于造血干细胞由肝脏迁移而来并一直持续到妊娠早期末,供体的干细胞必须靶向性地到达特定的造血组织。在胚胎的大部分时间里,肝脏一直是产生血细胞的主要场所,所以供体造血干细胞必须来自肝脏。15周以后,植入细胞将归巢至胚胎发育期的骨髓,这些细胞并不使受体造血,也不能预防病理性畸形的发生。因此,如果胎肝作为靶器官,那么那些可以定居在肝脏有造血干细胞自然就成为宫内移植的最佳选择。胎肝是造血干细胞的唯一来源;这些造血干细胞非常适应胎肝的微环境,并且在第15周前后其表型发生改变,这可能有助于造血干细胞的迁移。尽管成人骨髓的造血干细胞也会引起造血,但是成人骨髓(一般不同的微环境)中的造血干细胞会定居在受体的骨髓,并不增加外周血细胞量,因此对疾病的治疗无效。如果在妊娠的早期所治疗疾病并不需要有功能的血细胞,移植骨髓造血干细胞就可以根治。例如免疫缺陷性疾病,如X染色体连锁的重症联合性免疫缺陷症,这是由于缺乏有功能的免疫体系,所以直到分娩时才会产生病理症状,而直到妊娠的中期和晚期才发育成有功能的免疫系统。即使造血干细胞可靶向性地作用于胎儿肝脏,由于供体细胞在肝脏内被稀释的机会少于在骨髓内,而且在骨髓内供体细胞无论如何都可以被自身的造血效应所超过,所以,获得高水平移植细胞的可能性就越大。因此,要想在妊娠早期内获得高水平的移植细胞,必须使用胎肝的造血干细胞。值得注意的是胎儿的肝脏细胞促进B1α生成的能力比成人骨髓细胞要强。
 
迄今为止,对已进行子宫内移植的免疫缺陷症病例来看,应用父亲的骨髓造血干细胞进行治疗,其效果非常明显;而在刚刚出生的那段时间内,免疫缺陷症体内没有或几乎没有B细胞。胎儿造血干细胞的发育潜能显著的大于成人造血干细胞,其增殖潜能也远远大于成年人造血干细胞或脐带血的造血干细胞。再者,由于胎儿的造血干细胞的端粒长度大于骨髓造血干细胞,所以移植的胎儿造血干细胞的存活寿命也相应延长。由于移植的供体造血干细胞必须达到一定水平,同时还必须呈指数级提高造血水平(这是胎儿快速发育所必需的),所以在子宫内移植时必须引起足够的重视。有确凿证据表明,供体骨骼干细胞的端粒在移植后显著缩短,可能会长期地影响造血发育的完善。因此,子宫内移植的最佳策略可能是在怀孕的早期使用胎肝的造血干细胞(如在15周前)。显而易见,胚胎细胞也有相应的缺点(如伦理问题和不可重复利用),而且胎肝造血干细胞的量也很有限,所以必须有一个供体库来保证足够的细胞量。但有证据表明,如果用于移植的细胞来自多个供体,就会干扰移植细胞的动力学。最近,我们发现,至少在不同种属的个体之间(把人的造血干细胞移植给绵羊),可以从人的胎肝中获得足够的造血干细胞来维持移植,尽管还存在这样的问题:必须多次进行移植。
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