治疗肝病相关的干细胞有哪些?

2018-08-08 14:56

目前研究显示,多种干细胞在肝损伤中发挥作用,可能用于治疗肝脏疾病,其中包括肝干细胞(HSCs)、胚胎干细胞(ESCs)、诱导型多能干细胞(iPSCs)、间充质干细胞(MSCs),外周血干细胞(

目前研究显示,多种干细胞在肝损伤中发挥作用,可能用于治疗肝脏疾病,其中包括肝干细胞(HSCs)、胚胎干细胞(ESCs)、诱导型多能干细胞(iPSCs)、间充质干细胞(MSCs),外周血干细胞(PBSCs)等。
治疗肝病相关的干细胞有哪些?
1、HSCs
肝干细胞属于成体干细胞,存在于肝脏内,主要包括肝卵圆细胞(HOC)和小肝细胞样祖细胞(SHPC),其中HOC的特点是胞体小,核大而胞质少,呈卵圆形,可双向分化为肝细胞或胆管上皮细胞。SHPC形态介于干细胞和胆管细胞,通常成体HOC先分化为SHPC后再分化为成熟干细胞,多数学者认为HSCs是位于门静脉周围及终末胆管hering管中,近期有国外研究发现HSCs位于中央静脉周围,需要Wnt信号来维持干性,而中央静脉内的血管内皮细胞负责释放Wnt分子进入组织,如果干细胞离开Wnt信号的覆盖范围,便会迅速失去了分裂新干细胞的能力,从而分化为成熟的肝细胞。肝干细胞因其具有定向分化为肝细胞及胆管细胞的优势,且不存在伦理问题,是较为理想的治疗肝脏疾病的干细胞,但目前国内外罕见有关人源性肝干细胞系的报道。我们课题组已经从成体肝脏中成功分离出人肝干细胞,并建立了可以稳定传代至50代的成体人肝源性干细胞系HYX1,目前已初步应用于动物试验中。
 
2、ESCs
胚胎干细胞从受精卵内胚层中取得,属高度未分化,是增殖能力最强的全能干细胞,在体外相应的诱导培养条件下,ESCs可分化为成熟肝细胞,将小鼠ESCs移植到肝损伤小鼠模型体内,观察小鼠肝脏内可见大量移植细胞并呈现增殖状态。ESCs的无限增殖能力和分化的多潜能性,在肝脏疾病中有极高的基础与临床研究价值,但ESCs的伦理争议、免疫排斥及致瘤风险等问题限制了其在临床疾病治疗中的研究及应用。
 
3、iPSCs
诱导多能干细胞是来源于成体细胞经病毒载体重新编程而获得的具有干细胞特征的细胞,具有ESCs类似功能,但同时又避免了ESCs的伦理争议和免疫排斥问题,有助于解决肝细胞来源问题,一直以来是再生学领域研究的热点,但部分学者考虑iPSCs的重编程及高度自我更新、多向分化的特征使其具有增加突变及致瘤风险,近期一项研究通过对比分析iPSCs和亚克隆复制的细胞,发现iPSCs中的大多数突变并不会在重编程或者iPSCs产生过程中发生,认为iPSCs是相对稳定的,可在基础与临床研究中安全使用。
 
近年在经典iPSCs重编程基础上发展了一种新的编程技术叫做谱系重编程,即绕开了iPSCs实现谱系内或谱系间细胞类型的转化。王韫芳团队通过该技术,利用小分子化合物而非转录因子将消化道上皮细胞重编程为诱导人内胚层祖细胞(hiEndoPCs),hiEndoPCs在体外可分化为表达成熟肝细胞,并能整合到实验小鼠肝脏中,这为肝脏疾病尤其是终末期肝病的治疗研究提供了更为安全有效的新型种子细胞来源。
 
4、MSCs
间充质干细胞是可从骨髓、脂肪组织、脐血、胎盘等组织中分离获得的多能干细胞,属成体干细胞,其中在肝病基础与临床中骨髓间充质干细胞(BM-BMSCs)和脂肪间充质干细胞(AD-MSCs)及脐血干细胞(UC-MSCs)研究较多。MSCs在体内外特定的诱导条件可分化为多种成体成熟细胞,多项研究指出MSCs能在生长因子、细胞因子、肝细胞或非实质肝细胞等的作用下分化为肝样细胞,并参入肝脏疾病中免疫调节、细胞增殖及损伤修复等,MSCs因其来源较为丰富、取材方便、易于培养、低免疫源性并不伴伦理争议,结合目前日益发展的细胞及分子示踪技术,有望成为肝脏疾病中干细胞研究的理想种子细胞来源。
 
5、PBSCs
外周血干细胞是外周血中唯一CD34阳性的细胞,在正常情况下数目非常少,经集落刺激因子动员后迅速增多,收集后可用于疾病的治疗,其在血液系统疾病治疗中的应用较为成熟,近年发现也可用于肝损伤的治疗,但目前肝病中应用PBSCs治疗的研究主要集中在其对症状、预后改善上,其中的具体机制及其治疗的稳定性等研究甚少,PBSCs是否是理想的细胞来源有待进一步验证。
 
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