肝硬化腹水的治疗方法

2018-08-27 17:54

肝硬化腹水的治疗为一漫长而复杂的过程,目前常用的腹水治疗方法包括限盐、利尿、穿刺引流、补充白蛋白、腹水浓缩回输等。如合并感染,应同时予抗感染治疗。现阶段,适度限盐、利尿、穿刺引流等作为腹水的常规治疗方案已得到明确,大量放腹水后应适当补充白蛋白、经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)可用于顽固性腹水的治疗亦已形成共识。

肝硬化腹水的治疗方法
肝硬化腹水的治疗为一漫长而复杂的过程,目前常用的腹水治疗方法包括限盐、利尿、穿刺引流、补充白蛋白、腹水浓缩回输等。如合并感染,应同时予抗感染治疗。现阶段,适度限盐、利尿、穿刺引流等作为腹水的常规治疗方案已得到明确,大量放腹水后应适当补充白蛋白、经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)可用于顽固性腹水的治疗亦已形成共识。
 
1、治疗原则
肝硬化腹水的治疗目的是基本消除腹水,同时改善症状,提高患者生活质量,延长生存期。肝硬化腹水的治疗分为三线。①一线治疗:包括病因治疗、适度限盐(4-6g/d)和应用利尿剂【螺内酯和(或)呋塞米】,同时避免应用肾毒性药物。②二线治疗:包括合理应用收缩血管活性药物和其他利尿剂,如特利加压素、盐酸米多君、托伐普坦等,大量放腹水和补充人血白蛋白,TIPS,以及停用非甾体消炎药和扩血管活性药物。③三线治疗:包括腹水浓缩回输或肾脏替代治疗、腹腔α-引流泵、肝移植等。
 
2、一般治疗
有学者认为直立体位可加重肝硬化腹水患者的体内水钠潴留并损害肾脏灌注和钠的排泄。一项仅纳入6例肝硬化腹水患者和6例充血性心力衰竭患者的随机对照临床研究表明,与站立正常活动相比,卧床休息可改善患者对利尿剂的反应。因此,卧床休息可能有利于肝硬化腹水的治疗,但尚缺乏一定规模的随机对照研究证据。还有学者比较了头低位卧位姿势对肝硬化患者血流动力学、钠和激素平衡的影响,发现该体位与平卧位相比并无区别。目前尚无临床试验观察限水的疗效。一般认为,除非患者出现严重稀释性低钠血症,否则无需限制水的摄入。如血清钠低于120-125mmol/L,应适当限水。
 
水钠潴留是肝硬化患者腹水形成的重要环节,通常认为限钠有利于改善钠潴留,因此长期以来限钠一直作为肝硬化腹水的一线治疗方案。据统计,限制饮食中盐的摄入约能使10%-20%的肝硬化腹水患者得到改善,特别是初发型腹水患者的水钠潴留。有学者总结了3项随机对照临床试验,结果表明不限钠饮食虽可改善食欲,减少低钠血症,但腹水消退困难。目前尚无证据表明预防性限盐可使从未出现腹水的肝硬化患者获益,因而不推荐对这部分患者预防性限盐。
 
关于限钠程度对腹水吸收的影响,目前尚无明确结论。有研究认为,120mmol/d(2700mg/d)和50mmol/d(1100mmol/d)的不同限钠方案对肝硬化腹水的疗效没有差异。饮食钠限制至22mmol/d(500mmol/d)尽管可缩短腹水控制时间,但利尿剂诱发肾功能损害和低钠血症的发生率明显增加。因此,通常认为适度限钠(80-120mmol/d钠或4.6-6.9g/d盐)对肝硬化腹水患者是必要的,但过度限钠反而有导致营养不良的潜在风险,并不可取。目前主张适度限钠(80-120mmol/d钠或4.6-6.9g/d盐)配合利尿剂治疗。对于中国人而言,每日不加盐饮食的含钠量约40-50mmol/d(约相当于钠1g或盐2.5g),80-100mmol/d的钠摄入量相当于每日烹调食物中加食盐2-3g或酱油10-15ml。
 
尽管国内外有少数学者提出,肝硬化腹水患者无需限制钠的摄入,国内有学者甚至主张应适度补钠,以减少低钠血症的发生,促进腹水吸收。但这些研究多为个人经验总结,缺乏高质量随机对照研究,循征医学证据级别低,不宜作为临床常规。
 
3.利尿治疗
①常规利尿剂:利尿治疗一直是肝硬化腹水的一线治疗措施,大规模多中心临床对照研究早已证实限钠和规范的利尿治疗【螺内酯和(或)呋塞米】可使90%肝硬化患者的腹水控制在可接受水平。近数十年来,螺内酯和(或)呋塞米一直是国外各种腹水治疗指南或共识意见首先推荐的利尿方案,充分说明了此方案在肝硬化腹水治疗中的重要地位。但关于肝硬化腹水患者呋塞米、螺内酯的使用剂量和疗程均缺乏随机对照研究,如何选择利尿药物及其剂量仍以经验性为主。推荐螺内酯起始剂量40-80mg/d,以3-5d阶梯式递增剂量,常规用量上限为100mg/d,最大剂量不超过400mg/d。如患者对螺内酯不敏感或出现高钾血症,可加用呋塞米,推荐起始剂量20-40mg/d,每3-5d增加20-40mg,常规用量上限为80mg/d,最大剂量可达160mg/d。该用法可基本保持血钾稳定。由于分次服用可能会增加夜尿量,降低服药依从性,因此推荐早晨顿服。
 
虽然近年来有一些新的利尿剂应用于临床,但目前尚无其他利尿剂能动摇螺内酯和(或)呋塞米治疗方案的地位。有数项小规模回顾性研究和随机对照试验以新一代高效髓袢利尿剂托拉塞米代替呋塞米治疗肝硬化腹水,发现托拉塞米24h利尿作用和最大利尿作用均显著优于呋塞米,对血钾影响更小;对于经足量利尿剂治疗无效的肝硬化腹水患者,托拉塞米疗效更佳。但托拉塞米治疗肝硬化腹水的临床研究还不是很多,国内外肝硬化腹水诊疗指南均未推荐托拉塞米,其疗效和安全性有待更多大规模临床研究证实。
 
②利水剂:利水剂是一类选择性促进水排泄而不影响尿钠排泄的药物,与经典利尿剂相比,不易出现严重低钠血症等不良反应。托伐普坦是目前惟一推荐用于肝硬化低钠血症治疗的利水剂。随机双盲安慰剂对照临床试验发现,低钠血症肝硬化患者服用托伐普坦30d后,腹水和低钠血症均有所改善,开放延续试验显示长期治疗安全有效。目前托伐普坦已被美国食品和药品管理局(FDA)和中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准用于肝硬化低钠血症的治疗。托伐普坦不仅能有效纠正肝硬化低钠血症,而且能减轻低钠导致的脑水肿,改善认知功能,提高生活质量。目前临床应用托伐普坦治疗肝硬化腹水最长达6个月,结果显示6个月后体质量仍低于服药前,肝肾功能和电解质不受影响,也没有高钠血症发生。需指出的是,托伐普坦虽可迅速、有效地促进水排泄并提高血钠水平,但其疗效持续时间较短,停药一周后即再次出现低钠,不能提高肝硬化腹水患者的远期生存率。
 
一项为期3年、纳入约1400例常染色体显性多囊肾病(ADPKD)患者的多中心双盲随机安慰剂对照试验中,有3例使用托伐普坦治疗者出现血清ALT显著升高【>3倍正常上限(ULN)】,伴血清总胆红素升高(>2倍ULN),2013年美国FDA据此发布了托伐普坦的肝损伤潜在风险警告。然而进一步分析显示,托伐普坦相关肝损伤可能仅发生于ADPKD患者,其他包括肝硬化、心力衰竭、低钠血症患者使用托伐普坦后并没有肝损伤倾向。考虑到目前临床上尚缺乏有效治疗低钠血症的药物,且我国SFDA未禁止其用于肝硬化患者,故仍可考虑短暂使用托伐普坦,但使用过程中须注意其肝损伤风险。
 
4.穿刺腹腔放液
穿刺放腹水作为大量腹水的治疗方法已有较长历史,长期临床实践早已证实穿刺放腹水安全、有效。多项随机对照研究报道,在肝硬化患者中,一次性穿刺放腹水较单独利尿剂治疗可显著加快腹水消除,减少并发症,缩短住院时间,出血等并发症发生率低,是一种较为安全的治疗方法。对于一次性大量穿刺放腹水(LVP)与反复多次放腹水孰优孰劣曾经存在争议,后经多项随机对照研究证实两者疗效相当,因此目前LVP被推荐为大量肝硬化腹水的一线治疗方案。
 
LVP易引起穿刺术后循环功能障碍(PPCD),目前国内外指南均推荐LVP超过5L时应适当补充白蛋白(6-8g/L腹水),不足5L则无需补充。多项随机对照研究证实,LVP后补充白蛋白可减少肾损害和低钠血症的发生,预防并发症出现。虽然国内外早已对LVP后补充白蛋白达成共识,但对具体补充剂量并无定论。有临床研究报道,LVP即将结束时补充人血白蛋白8g/L腹水或减半剂量4g/L腹水,PPCD发生率相似。此项研究在国内指南中亦有提及,故在白蛋白不易获得的情况下,可考虑减半剂量补充白蛋白。
 
由于白蛋白来源少、价格昂贵,国内外学者一直致力于寻找其替代品。近年来多项研究比较了白蛋白与右旋糖酐70、聚明胶肽等扩容剂的疗效。一次性放腹水量大于5L时,白蛋白较其他扩容剂更为有效,可明显降低PPCD发生率;与人造扩容剂相比,LVP后使用白蛋白能预防肝硬化相关并发症,同时显著减少住院费用,有更高的性价比。此外,有报道指出人造扩容剂可显著激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,可能加重肝硬化患者的水钠潴留。鉴于以上原因,目前各指南均未推荐。在没有更多证据证实人造扩容剂的有效性和安全性之前,白蛋白仍是肝硬化患者治疗性穿刺放腹水后的最佳选择。
 
白蛋白能有效帮助腹水吸收,长期输注白蛋白还能显著提高利尿剂疗效,缩短住院时间,降低腹水复发率。有研究发现初发肝硬化腹水患者长期输注白蛋白,生存期平均延长达16个月。虽然这些研究提示长期输注白蛋白益处众多,但是价格高昂严重限制其作为常规治疗的可行性,故目前并未推荐长期输注白蛋白用于腹水治疗。
 
5、收缩血管活性药物
内脏血管扩张是肝硬化腹水,尤其是顽固性腹水、肝肾综合征或PPCD发生的关键因素之一。因此,理论上收缩血管活性药物可防治顽固性腹水和PPCD。多项随机对照研究比较了特利加压素(2-4mg/d)与白蛋白预防PPCD的疗效,结果显示两者效果相似。另有文献报道,肾功能正常且经大剂量利尿剂和白蛋白治疗无效的顽固性肝硬化腹水患者,61.5%对加用特利加压素(2-4mg/d)产生完全应答,约23%腹水评分减少至少2分。
 
盐酸米多君为α1受体激动剂,常用于治疗低血压,可增加顽固性肝硬化腹水患者的24h尿量和钠排泄,对非氮质血症肝硬化腹水患者有较好疗效。一项纳入顽固性或复发性腹水患者的随机对照试验显示,在标准治疗基础上加服米多君(7.5mg/次,每日3次)能显著增加尿量、尿钠排泄和平均动脉压,控制腹水,提高患者生存率。最近有研究报道,顽固性或复发性肝硬化腹水患者在标准治疗基础上联合米多君和托伐普坦治疗可迅速控制腹水,效果优于米多君或托伐普坦单药联合标准治疗。因此,在利尿剂基础上联合米多君可提高顽固性腹水的治疗效果。
 
6.TIPS
TIPS可有效降低门静脉压力,促进尿钠排泄,改善肾功能,促进腹水回收。早期研究集中于比较TIPS与LVP对肝硬化腹水复发的疗效,多项随机对照研究和meta分析显示,顽固性肝硬化腹水患者TIPS术后复发率较LVP显著降低,但肝性脑病发生率显著上升。除门体分流致肝性脑病外,TIPS的主要缺陷还包括支架再堵塞。所以目前TIPS仅被推荐为肝硬化腹水的二线疗法,而且适应证的把握较为严格。
 
TIPS能否延长顽固性肝硬化腹水患者的生存期一直存有争议,各研究报道不一。多项meta分析认为TIPS与LVP治疗组生存率无明显差异,但亦有meta分析报道TIPS有延长肝肾功能较好患者生存时间的趋势。另有meta分析显示TIPS可延长无肝移植生存期。总之,目前还没有足够令人信服的研究证据支持TIPS能延长生存期的结论。
 
7.腹腔α-引流泵以及其他疗法
腹腔α-引流泵是一种自动化腹水引流泵系统,通过腹腔隧道引流导管将腹水回输至膀胱,通过正常排尿消除腹水。目前仅有的一项随机对照临床研究显示,腹腔α-引流泵可显著减少顽固性肝硬化腹水患者行LVP的频次,明显提高患者生活质量,尽管不良事件发生率有所上升,但并不影响生存期。该技术最大的优势是患者可自主控制引流次数和引流量,但尚缺乏大规模临床研究,其安全性有待进一步评估,治疗费用也很高。
 
其他一些方法,如腹水超滤或浓缩后回输、腹腔-静脉分流、肾脏替代治疗既往也曾有报道,但由于操作复杂、并发症、疗效等多方面的问题,目前临床实际应用较少。
 
8.肝移植和干细胞移植
所有Child-PughC级肝硬化腹水患者均可考虑肝移植治疗,尤其是出现顽固性腹水、伴低钠血症或SBP的患者应优先考虑肝移植。在患者等待肝移植的过程中,对收缩血管活性药物治疗有应答者有可能延缓进行肝移植的时间。
 
近年来,干细胞移植作为促进肝功能恢复的一项新技术,为失代偿期肝硬化患者提供了一种新的治疗选择。虽然多数研究显示干细胞移植短期内可有效改善失代偿期肝硬化患者的肝功能状况,减少腹水,降低Child-Pugh分级和MELD评分,提高短期生存率,但干细胞移植治疗终末期肝病还有许多问题有待进一步解决。首先,目前一般认为现有的干细胞移植技术中,干细胞并非主要通过定植于肝脏发挥作用,而是通过改变肝脏局部微环境改善肝功能,其远期疗效有待进一步观察。其次,关于不同来源干细胞针对不同病因肝硬化的适用范围,还需进一步开展高质量临床研究。第三,作为细胞移植技术,干细胞的获取需经分离、培养、扩增等环节,部分可能还需诱导分化,这些过程如何进行质控、如何确保安全性,目前尚无统一标准,细胞移植的途径、数量、疗程等也有待进一步明确。因此,目前国内外指南均未推荐干细胞移植常规用于治疗失代偿期肝硬化。
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